Cell Res：复旦大学高强/樊嘉开发肝癌mRNA新抗原疫苗

肝细胞癌（HCC）由于其高发病率和死亡率，对健康构成了重大挑战。癌症免疫治疗的最新进展，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs），为HCC开辟了新的治疗途径。然而，ICI单药治疗实体肿瘤（包括HCC）的有效率仍然有限，通常在15%至30%之间。最近，CAR-T和TCR-T疗法对肝癌抗原如GPC3、HBsAg和AFP显示出了希望，但其有效性受到单靶点特异性和肿瘤异质性的限制。突变衍生的新抗原已被证明可以抑制肿瘤进展，并在肝癌、胰腺癌、结肠癌和多发性骨髓瘤中提供治疗益处。

然而，这些新抗原是高度个体化的，制备劳动密集，并且需要很长的开发周期。它们的有效性也仅限于具有高突变负担的肿瘤，限制了它们在更大人群中的适用性。识别具有更广泛人群覆盖范围和克服肿瘤异质性能力的肿瘤特异性新抗原可以提高癌症免疫治疗的疗效。

近年来，从非突变来源发现了许多潜在的新抗原，包括肿瘤特异性环状RNA，如circFAM53B，它可以通过翻译成隐肽触发特异性抗肿瘤反应。超过90%的人类基因经历RNA剪接，驱动跨组织和细胞类型的表型多样性，其变异与人类癌症的发展有关。在体内，RBM39降解剂胰岛素刺激肿瘤细胞中的异常剪接（AS），产生剪接衍生的免疫新表位，由主要组织相容性复合体（MHC）呈现，表明AS产生不依赖突变的肿瘤特异性新抗原。

研究设计概述（图源自Cell Research ）

许多用于AS预测的算法表明，剪接转录物可以翻译成含有MHC分子呈递的肽的肿瘤特异性蛋白，从而为癌症免疫治疗提供了新的靶点。此外，研究发现了由SRSF2突变诱导的CLK3和RHOT2错剪接事件产生的新抗原，并设计了具有特异性识别和细胞毒性的工程化T细胞受体（TCR），以抵抗SRSF2突变白血病。利用RNA测序（RNA-seq）数据可以很容易地鉴定AS衍生的新抗原，从而简化开发流程并最大限度地减少实验偏差。重要的是，AS衍生的新抗原（AS-NeoAgs）拥有大量潜在的免疫原性肽和广泛的人群覆盖。与突变衍生的新抗原不同，这些特征与广谱癌症免疫疗法的发展相一致。

高效抗原加工和递呈是抗肿瘤免疫级联的关键步骤。通过下调HLA -β2微球蛋白（B2M）或抗原表达缺失破坏这一机制的肿瘤通常对免疫治疗反应不佳。该研究发现HCC下调了与抗原加工相关的转运蛋白（TAP），从而损害了肽的装载和表面呈现。值得注意的是，某些肿瘤抗原可以通过TAP不依赖的非内质网（ER）途径呈递，使它们能够绕过TAP缺乏介导的免疫逃避。

该研究探索AS作为肝癌mRNA癌症疫苗免疫原性肽来源的潜力。通过全面分析人类HCC组织中的剪接事件，该研究确定了高覆盖率的AS新抗原，这些抗原克服了抗原呈递的挑战，并表现出有效的肿瘤抑制作用。这些发现将肿瘤特异性剪接定位为癌症免疫治疗中有价值的新抗原储存库，并强调了解决抗原呈递缺陷以提高mRNA疫苗在HCC中的疗效的重要性。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01199-0